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胃粘膜保护的细胞与分子机制（上）
18世纪法国自然哲学家Reaumur提出胃液能消化肉后，人们发现将胃液注入其
他体腔如胸腔、腹腔、关节腔都可以引起炎症和坏死。人们开始疑问胃液为什么不
能消化自身。19世纪法国实验生理学家Claude Bernard也提出“胃是如此耐腐蚀，
好象是瓷做的”。1975年美国密歇根Upjohn药厂Andre Robert发现PGs可明显防止
或减轻皮质类固醇、NSAIDs、0.6MHCl、0.2MNaOH、25%NaCl、酸化阿司匹林、酸化
牛磺酸盐、沸水、应激、结扎幽门（Shay大鼠）等对胃粘膜的损伤，其效果呈剂量
依赖性，与抑制胃酸分泌无关。据此Andre Robert提出细胞保护（cytoprotectio
n）的概念。此后人们对此现象和概念进行了深入的研究与探讨。目前很多学者已
不从字面上去理解为保护每一个细胞（事实上在PG保护上述损伤因子损伤胃粘膜过
程中也伴有粘膜表层的损伤和破坏），而理解为保护组织免受进一步的形态学损伤
或功能障碍，即细胞保护包括组织保护、器官保护；具有胃粘膜细胞保护的物质目
前已知有很多种；具有细胞保护作用的器官和组织也不只限于胃粘膜，在胰腺、肝
脏、肾脏、心脏和脑等都发现有类似现象。因此细胞保护概念的内涵和外延都有拓
展。目前已认识到胃粘膜存在两大类细胞保护现象，即直接细胞保护和适应性细胞
保护，根据刺激强弱国内学者王志均建议将强刺激或坏死性刺激所致的适应性细胞
保护称为耐受性细胞保护，根据刺激部位是否相同适应性细胞保护可分为局部细胞
保护和牵涉细胞保护，根据刺激物质是否相同适应性细胞保护可分为同源和交叉细
胞保护，根据刺激结果可分为形态学细胞保护和功能性细胞保护。近年来人们对胃
粘膜保护的细胞和分子机制已有了全面深入的认识，很多现象提示其在胃粘膜病理
生理过程中居主导地位。如多年来 “无酸不溃疡”成为溃疡病治疗的理论基础，
但各种抗酸治疗方案包括迷走神经切断、抗胆碱能药物、组胺H2受体拮抗剂、抗酸
剂、质子泵抑制剂等治疗效果并不理想，停止治疗后复发率很高，而且很多溃疡病
患者胃酸分泌速率正常；大部分感染Hp者不发生PU，也提示粘膜对Hp感染的反应有
差异，这种差异可能是决定溃疡是否发生的关键。 目前认为胃粘膜保护是指粘膜能耐受经常接触的各种损伤因子包括大幅度pH、
渗透压和温度变化，具有去垢作用的物质或能引起全身或局部炎性反应的细菌代谢
产物及抗原等，而结构与功能不受明显伤害的现象。胃粘膜并不是不受食物或自身
分泌的内源性因子损伤，而是经常发生损伤，但胃粘膜能快速地修复损伤，使损伤
发生在上皮最表浅层，阻止有害因子进入粘膜组织或体循环。当胃粘膜受刺激后，
粘膜的抵御能力相应增强，即出现适应性细胞保护现象，提示胃粘膜细胞保护是动
态过程而非静态过程。 胃粘膜保护作用由多种因素介导，这些因素相互联系、相互作用，形成复杂的
网络体系，并受全身和局部神经、体液及腔内物质的调节。从解剖结构上可将这些
因素分为五个层次。第一层次由分泌入胃腔的成分组成，包括酸、碱、粘液、免疫
球蛋白和其它抗菌成分（如乳铁蛋白）、表面活性磷脂（surface active phosph
olipid，SAPL）等。第二层次是上皮层，具有显著的抗酸损伤功能并形成紧密连接
防止被动扩散。如果上皮层连续性破坏，能够快速修复。第三层次由粘膜微循环与
粘膜、粘膜下感觉传入神经组成。酸或其它损伤因子逆流入粘膜引起神经介导的胃
粘膜血流（gastric mucosal blood flow，GMBF）升高，这对限制损伤和促进修复
有重要意义。第四层次由粘膜免疫细胞构成，包括肥大细胞、巨噬细胞，可感受进
入粘膜的异体成分，形成适当的炎性反应。第五层次即胃粘膜自身修复机能包括胃
腺的生长和重建、外来和内在神经系统的再生、微循环的重建，许多生长因子在其
中的重要意义已经被认识。 胃酸 除幽门螺杆菌外，胃酸能有效的使胃内细菌聚集减到最小程度。低酸或无酸状
态增加细菌感染机会。研究发现胃十二指肠内细菌记数与胃酸分泌水平呈负相关。
长期服用抗分泌剂西咪替丁使腹泻发生率增加5倍，间接证实了胃酸的杀菌作用。
可见酸是抗胃内细菌生长的基本防御方式，但Hp不仅能在酸性环境中生存，而且能
改变酸分泌。胃酸还有助于限制抗原成份进入肠腔。当过敏体质大鼠胃内给予抗原
成份时，胃酸分泌增加，且胃排空延迟，增加抗原与酸的接触时间。 粘液-HCO3-屏障 胃粘液主要有贮存于粘液细胞囊泡内的粘液、牢固结合在上皮表面的粘液凝胶
层和胃腔内可移动性粘液三种状态。其中胃粘膜表面粘液凝胶处于活跃的合成与降
解动态平衡，是胃粘膜表面粘液屏障的基础，其糖蛋白浓度达30-50mg/ml，与HCO
3-一起组成粘液-HCO3-屏障。在低pH环境中被蛋白酶降解，其粘稠度降低，从可见
性粘液变为可溶性粘液而脱落于胃液中。凝胶状粘液厚度与分布状态因种属差异、
功能状态、不同部位、测定方法不同而变异很大。由于常规固定过程中粘液凝胶易
于降解，所以常采用不固定粘膜切片如冰冻切片、裂隙灯、在体显微镜或冰冻电镜
切片、以粘液抗体作稳定剂等方法观测粘液凝胶层。文献报告粘附粘液凝胶层厚度
人为50-450um，平均180um；禁食大鼠为5-400um，平均70-80um；豚鼠为90um。尽
管在正常胃粘膜表面粘液凝胶层厚度各异，但都呈连续性。 目前认为单一粘液凝胶层或胃碱分泌均不能抵御胃腔内逆流的H+，因尽管凝胶
层可减慢H+向粘膜上皮的扩散速度，但还不能完全消除H+对胃粘膜上皮的接触与损
伤；胃HCO3-分泌速率仅为H+分泌速率的5-10%，也不足以中和逆流的H+，只有当粘
膜上皮不断分泌的HCO3-及胃液中H+缓慢通过粘液层对向流动过程中被H+中和，在
粘液凝胶层内形成连续的pH梯度，才能发挥抗酸损伤的作用。粘液凝胶层滞缓H+弥
散速率的机制与下列因素有关：首先粘液层内富含SAPL，呈疏水特性，具有排斥H
+作用；其次粘蛋白分子富含唾液酸(siliac acid)残基及硫酯类(ester sulfate)
分子，负电荷密度高(40mM)，具有滞缓H+通透性；第三粘蛋白分子及其侧链形成粘
弹性致密结构，分子间空间狭小，不利于与H2O结合的H+自由扩散，文献报告H+等
离子通透性与粘液浓度呈正相关；第四离子(H+、HCO3-)在粘液内对流，形成了H+
在粘液层内的浓度梯度差，降低了由浓度差带来的对H+直接扩散至上皮的驱动力；
最后粘液凝胶层表面可溶性或可移动性粘液也有一定的缓冲H+直接接触粘液凝胶及
上皮层细胞的作用。 粘液在限制细菌进入粘膜表面上皮组织过程中的作用是肯定的，细菌陷入粘液
中最终随着粪便排出体外。粘液还可作为一种抗氧化剂，减少细菌或免疫细胞产生
的自由基引起的损伤。但粘液-HCO3-屏障在保护胃粘膜免受酸、蛋白酶损伤方面尚
存在争议。一般认为粘液连续覆盖在整个粘膜表面，陷住上皮细胞分泌的HCO3-，
以中和向上皮逆流的H+，胃粘膜表面pH梯度的发现支持该观点。但也有一些存在争
议的问题：首先粘液层是否完全连续的覆盖整个胃粘膜表面尚有争议，有文献认为
大鼠在某些生理状态下胃粘膜仅50%面积覆盖有粘液层；其次很多生理状态下胃腔
内pH低于2.0，此时粘液层pH梯度不能被测及，但上皮层并未受损；第三在pH梯度
未被测及的实验情况下，胃粘膜仍保留抵抗高浓度酸的能力；第四胃腺中壁细胞区
域存在高浓度酸、蛋白酶，该处并无粘液分泌细胞，因此该处存在其它抗酸机制，
这种机制也可能参与了表面上皮层抗酸损伤的过程。 表面活性磷脂 文献报告胃粘膜疏水性在70°以上，十二指肠、空肠则低于10°，呈亲水状态
，远端回肠及结肠则进行性升高。胃粘膜疏水性随着年龄增长而升高。大量形态学
证据表明胃粘膜疏水性主要归因于粘液凝胶层，而上皮组织本身也有一定的疏水性
。有研究表明粘膜富含二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)及磷脂代谢调节酶，具有快速合
成磷脂及中性脂质的能力。促胃分泌剂、胃粘膜保护剂及损伤剂均调节磷脂的生物
合成及分泌。胃粘液中有机相20%为脂质，除磷脂外，还有甘油糖脂、由多种寡糖
组成的鞘氨醇、与糖蛋白肽脊共价结合的脂类。胃粘液中脂质除影响表面疏水性外
，在发挥粘液粘性及润滑性能、清除氧自由基方面均有作用。尚不完全明确粘液凝
胶中何种脂质成份产生疏水性，但许多资料证实磷脂起主要作用。在粘液颈细胞、
壁细胞及主细胞表面缺乏粘液覆盖的部位及有粘液覆盖的表面粘液上皮表面均含有
由表面活性磷脂（surface active phospholipid，SAPL）形成的板层体(lamella
r bodies)。在未分泌的粘液颗粒内存在SAPL形成的高电子密度微丝状结构。SAPL
具有强大的阻滞H+通透能力。吸附单层SAPL的滤纸对H+通透性明显降低。粘液提炼
越纯，其抵御H+能力越低，正是由于精制提炼过程中丧失SAPL之故。尽管粘膜表面
粘液分布不均，部分泌酸、蛋白酶原部位无粘液分布，但却能免受损伤，也与SAP
L有关。胆盐与SAPL可形成复合体，乙醇可溶解SAPL，NSAIDs抑制PG合成从而抑制
SAPL产生。SAPL代谢异常者可伴肺功能、腹腔与关节腔润滑作用受影响。PGE2等促
进SAPL合成，增高胃粘液上皮细胞内含SAPL的细胞器密度及粘液凝胶层内SAPL含量
，保护胃粘膜免受幽门结扎、应激、乙醇、酸的损伤。卵磷脂、牛奶、煮沸过的香
蕉及蛋黄等都具有不同程度的胃粘膜保护作用，与其含SAPL有关。文献报告SAPL及
表面疏水性参与替普瑞酮、含铝抗酸剂、硫糖铝、铋剂等的胃粘膜保护过程。 上皮层屏障 处于高酸环境的胃粘膜上皮层有其自身特性。首先上皮层持续快速地更新，衰
老的细胞被挤入胃腔。人的胃上皮细胞每分钟有50万个脱落，完全更新需2-4天。
这样在衰老细胞脱落过程中，新生细胞不断接替不至于屏障产生漏口使对酸极为敏
感的基膜暴露于胃腔。 胃上皮有很强的抗酸能力，研究发现在体情况下大鼠胃上皮暴露于pH0.8的溶
液80min而不受损伤。培养的主细胞顶膜对酸的抵抗力很强，暴露于pH2.0溶液4h未
发现细胞损伤，但将基底侧细胞膜暴露于pH5.5溶液将很快会发生损伤。顶膜电阻
高于基底侧膜表明顶膜对离子通透性低于基底侧膜。这提示胃上皮细胞顶膜能够抵
御高浓度酸的损伤，而与粘液、HCO3-、粘膜血流无关。进一步用培养的犬泌酸区
单层粘膜细胞研究发现，当顶膜pH由7降至2.5时，单细胞层电阻增高，表明细胞间
旁路通漏性降低。进一步降至1.7，单细胞层电阻明显降低，对甘露醇的通漏性升
高，但对大分子探针菊粉的通漏性则不升高，而单细胞层结构仍保持完整。 胃上皮层在调节粘膜对食入抗原的反应过程中有一定意义。给过敏体质动物食
入抗原可刺激胃酸分泌、胃排空延缓。胃上皮是紧密连接上皮，可限制抗原进入粘
膜固有层及体循环，但白蛋白大小的分子（80kD）可以以免疫特性完整的分子形式
通过大鼠胃上皮，提示胃内存在“抗原递呈”(‘antigen sampling’)形式，允许
免疫系统探及胃腔内潜在有害的物质，然后限制这些抗原性物质排空入肠腔。 胃粘膜血流 GMBF在胃粘膜保护机制中处于非常基础的地位。胃表面上皮层下致密毛细血管
网给上皮提供营养物质、氧，清除和稀释从胃腔逆流入粘膜内的毒性物质（H+）。
当上皮层损伤时，微循环为损伤部位修复创造必需的微环境（包括维持粘液帽内p
H）。通常凡能刺激胃分泌的因素也能升高GMBF，反之凡能抑制胃分泌的因素也能
降低GMBF，即胃分泌与GMBF相耦合。这有利于胃粘膜发挥生理功能，也有利于胃粘
膜自身保护。粘膜血管结构特别适合HCO3-运输至上皮细胞，当壁细胞每分泌1mol
H+入胃腺腔内时，就有1mol HCO3-通过其基底侧分泌入有窗孔的毛细血管内，并
被运输至粘膜表面，弥散入上皮细胞，通过与Cl-交换，主动排出HCO3-，进入胃粘
液层。酸活跃分泌过程中胃碱运输至粘膜表面上皮增多，即形成碱潮。很多内源性
物质调节粘膜血流，其中最重要的是CGRP、PG、NO。当粘膜暴露于刺激剂或酸逆流
发生时，GMBF明显而快速地升高，其意义在于清除或稀释逆流的损伤因子。国外有
文献认为胃粘膜pH/GMBF比值是评价胃粘膜损伤的敏感指标。但也有某些干预情况
下二者出现分离现象。CGRP和NO在调节腔内刺激引起粘膜充血效应中起重要作用。
巯基 研究发现人与大鼠等动物胃粘膜富含非蛋白巯基（NPSH），95%以上是还原型
谷胱甘肽（GSH），以胃体部含量最高，有昼夜节律性，晨低晚高。在人和动物多
种胃粘膜损伤模型（如CRS、WRS、缺血-再灌注、颈髓横断、乙醇灌胃、NaOH灌胃
、HCl灌胃、NSAIDs）中首先有NPSH含量降低，随之粘膜发生损伤，当以外源性巯
基化合物预处理则可防止或减轻粘膜损伤；耗竭或减少内源性巯基则诱发或加重胃
粘膜损伤；巯基物质对离体的胃粘膜细胞也具有保护作用；对巯基物质胃粘膜细胞
保护作用机制的研究发现其与抑制胃酸分泌或胃蛋白酶活性、加强粘液-HCO3-屏障
或促进PG、SS合成无明显关系，而与维持胃粘膜血管形态和机能完整性及抗自由基
损伤有关，前一作用呈糖皮质激素依赖性。GSH不仅可直接清除自由基，还可与谷
胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及谷胱甘肽还原酶（GSH-R）组成GSH-Px自由基清除
系统，防止氧自由基对组织细胞的损伤。由于胃粘膜是代谢旺盛组织，富含线粒体
、黄嘌呤氧化酶，PG合成活跃，易于遭受腔内刺激引起白细胞浸润，所以自由基产
生较多，生理情况下自由基清除系统可防止粘膜受损，但当病理情况下，自由基产
生超过粘膜自由基清除系统能力时，粘膜便受自由基损伤。 整复 整复（restitution）或重建（reconstitution）是指胃小凹健康细胞快速迁
移以覆盖裸露基底膜的上皮修复过程。离体研究发现该过程需数小时。在体情况下
需15-60min。离体情况下整复需要基底膜提供HCO3-，在体情况下需要正常的粘膜
血供。上皮细胞粘附的基底膜对酸的损伤特别敏感。在上皮受损、腔内pH较低情况
下，细胞碎片、粘液、血浆（纤维素、白蛋白等蛋白）组成的覆盖于损伤部位的“
mucoid cap”保护基底膜作为整复上皮迁移的支撑。粘液帽提供上皮整复所需的微
环境。即使腔内pH低于1，粘液帽内pH也都高于5。pH维持需要持续的血供，血浆漏
出血管缓冲弥散入粘膜内的酸，以维持适宜的pH微环境。夹闭血管或给予NSAID或
血管扩张剂干扰血流均可导致粘液帽内pH迅速下降，表浅上皮损伤进展为较深的出
血糜烂。微循环运输HCO3-至损伤部位对整复有重要的作用。酸中毒动物比碱中毒
动物整复过程受影响更明显。血源性HCO3-漏入胃腔的程度与整复速度有相关性。
。尚不明确趋化因子（chemotactic factors）是否参与该过程。有证据提示
某些生长因子可能参与该过程。如bFGF影响整复过程。腔内应用硫糖铝以结合bFG
F防止其被酸降解，使上皮细胞在pH低于3使仍可整复，而无硫糖铝时，不会发生整
复。腔内应用bFGF也可在低pH时整复。TGFa在肠道具有调节上皮整复作用。培养的
小肠上皮细胞加TGF-a可加速迁移。 炎性反应在防御机制中的作用 炎症是一把“双刃剑”，不仅参与粘膜的损伤过程，在粘膜防御中也起重要作
用。细菌产物和抗原成份进入粘膜固有层引起的急性炎性反应可阻止这些抗原成份
进入体循环。肥大细胞和巨噬细胞定居在固有层作为警戒细胞，可感受异体成份，
释放一系列炎性介质和细胞因子，改变粘膜血流并增强粒细胞在感染区域的浸润。
肥大细胞在人类PU和实验性溃疡模型中的作用已被重视。PG保护胃粘膜免受损
伤的重要机制之一是肥大细胞释放大量介质如PAF、组胺、TNF等。NO也调节肥大细
胞释放介质，可能产生对胃粘膜有利的作用。NO合成抑制剂可激活粘膜和肠系膜血
管内肥大细胞，伴随上皮细胞通透性升高，白细胞和血管内皮粘附作用增强。这些
现象可能由肥大释放的组胺和PAF介导。外源性NO可逆转抑制NOS引起的效应，进一
步证实了肥大细胞对血管和上皮的作用。NO可刺激上皮释放粘液，提示肥大细胞激
活可能引起NO介导的旨在增强上皮层和上皮外屏障功能的一系列效应发生障碍。 白细胞特别是中性粒细胞聚集是急性炎性反应的标志，多种胃粘膜损伤模型（
包括出血性休克、胃内给予乙醇、NSAID等伴随的胃损伤）中存在此种现象。Hp释
放激发白细胞粘附血管内皮的因子，可能引起感染者胃窦区域慢性活动性炎症。某
些炎性介质可增强血管内皮细胞和/或循环白细胞表达粘附分子。阻断内皮细胞的
ICAM-1或白细胞CD11/CD18等粘附分子可消除白细胞粘附于内皮，预防NSAID所致胃
损伤。各种损伤模型中内皮细胞和白细胞粘附分子表达上调的机制尚待阐明。 修复机制 当粘膜防御机制都被破坏后，便发生溃疡，侵及整个粘膜层和粘膜肌层，这时
便通过最后防线进行修复。愈合过程首先发生于溃疡周边，渐渐向溃疡中心进行。
肉芽组织为新分化的上皮细胞迁移和形成粘膜结构提供支撑，肉芽组织内新生血管
形成为重建胃腺提供条件。 溃疡修复中各种生长因子和血管生成因子的作用尚待阐明。EGF由唾液腺产生
，对胃粘膜有多种作用，增强其抗损伤能力。但发生溃疡时，溃疡边缘新形成的细
胞系可表达EGF。在大鼠实验性溃疡模型修复过程中EGFR明显上调。其他生长因子
如bFGF、TGFa等也参与修复过程，但其作用尚未阐明。 PG、NO在粘膜防御中的调控作用 很多化学介质参与协调粘膜对损伤刺激的保护性反应，大量证据表明PG、NO是
最基本的重要介质，影响粘膜防御的每一种成分：抑制酸分泌、促进粘液和胃碱分
泌、升高GMBF、促进溃疡愈合。PG、NO对肥大细胞激活和白细胞粘附血管内皮有抑
制作用，可能为张力性免疫调制质。抑制PG、NO的合成将增加粘膜对损伤的敏感性
。 NO由NOS催化生成。NOS有三种亚型：NOSⅠ(nNOS)、NOSⅡ(iNOS)及NOSⅢ(eNO
S)，其中NOSI及NOSⅢ为Ca++-CaM依赖型。许多文献采用不同方法证实正常胃粘膜
均有3种NOS表达，以cNOS表达高于iNOS，其中nNOS主要在胃粘液上皮细胞表达，e
NOS主要在胃腺底部、固有层组织细胞及血管内皮表达。三种NOS均位于胞浆，催化
生成的NO作用不同。NO对效应细胞作用机制为以其高脂溶性通过细胞膜激活GC，升
高cGMP浓度，发挥效应。此外还可促进ADP核糖化，促进ADP-核糖基与受体分子结
合，可引起3-磷酸甘油醛脱氢酶核糖基化，封闭糖酵解过程而阻断ATP产生。外源
性NO可预防或减轻缺血-再灌注、乙醇、盐酸、PAF、内毒素、ET及应激等引起的急
性胃粘膜损伤，抑制内源性NO合成则加重上述因素引起的损伤，拮抗NO合成抑制剂
则可逆转其加重胃粘膜损伤效应。内源性NO参与介导硫糖铝等药物的胃粘膜保护作
用。具有释放NO作用的新型NSAIDs无严重的胃粘膜毒性。NO胃粘膜保护机制与升高
GMBF、抑制胃酸分泌、促进粘液分泌等因素有关。NO调节基础状态及H+、五肽胃泌
素、CCK刺激状态下胃微血管张力，扩张微血管，升高GMBF。NO不影响基础状态下
胃酸分泌，但可抑制五肽胃泌素促肠嗜铬样细胞（ECL）释放组胺的效应，并抑制
组胺的促胃酸分泌效应。NO对HCO3-分泌的影响报告不一。 人体胃粘膜PG主要为PGA、PGE、PGF及PGI类，以PGE和PGI2含量最高，主要生
理作用为抑制胃酸分泌和保护胃粘膜。PG参与介导直接和适应性细胞保护作用，后
者与其通过EP2/EP3受体作用促进粘液、HCO3-分泌及维持粘膜血流等因素有关。P
G合成至少有两种环氧合酶（COX）。胃内主要表达结构性COX-1，COX-2仅在暴露于
某些细胞因子、有丝分裂原、内毒素和炎症部位诱导表达。胃内炎症部位COX-2表
达程度和其产生的PG对胃粘膜防御有何作用尚未阐明。 这种巨大的未知生物，被人们称为“类病毒”或者“类微生物”，因为开始被误认为是一种寄生在变形虫身上的细菌，它比现在发现的任何病毒都大两倍以上。 马赛医学院（Marseille School of Medicine）狄德·罗尔特和吉恩·米切尔领导的两个研究小组研究了这种生物的基因密码后发现，这种生物包含许多基因，这些在以前仅仅被认为在较为复杂的生命形式中才会存在。另一个鲜明的特点是，这种病毒也包含有具有DNA修复酶和其他蛋白质的基因。所有的这些典型特点，都应该是细胞生物体的标志。 科学家相信，这种迄今为止仅仅在布拉德福发现的“类病毒”显然代表一种新的细胞核大DNA病毒（“nucleocytoplasmic”large DNA viruses），它们是地球上现在所知道的三种生命形式（真核细胞生物，一个细胞包括一个核子；原核生物；单细胞生物体，包括细菌和archaea）外的第四种新的生命形式，可能与地球40亿年前第一批生命形式同时出现。 罗尔特教授指出：“我们有足够的基因信息证据证明这一新的发现是第四种生命形式，如果这最终得到证实，那这一发现将是具有革命性的。”
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